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以抗体产品 (单抗、双抗等) 为例，(潜在的) CQA可分为三类：
（1）产品专属变体：大小、电荷、翻译后修饰、高级结构变体等。
（2）工艺相关杂质：宿主细胞蛋白 (HCP)、DNA、浸出蛋白A、原材料 (培养基、缓冲液)、可浸出物等。
（3）强制CQA：组成与剂量强度 (pH、渗透压、含量等)、外源因子 (微生物负载、支原体、内毒素等)、其他 (外观、不溶性微粒) 等。
2. 为什么要进行关键质量属性 (CQA) 评估 ?
质量源于设计 (QbD) 是一种用于药物研发的系统性方法，强调对生产工艺的理解与控制，以确保产品质量。它基于可靠的科学及风险管理原则。QbD 的关键要素之一便是对关键质量属性 (CQAs) 的识别与管理。
Ø CQA 评估的益处：
生命周期管理与改进：
• 指导产品生命周期决策与工艺优化。
质量标准的设定：
• 定义质量标准并确保符合法规要求。
工艺表征：
• 实现有针对性的风险评估，定义设计空间，并为控制策略提供依据。
总结：
决策制定：对关键属性进行优先级排序。
法规一致性：有助于产品获批。
效率提升：聚焦关键控制环节，减少问题发生。
患者安全：确保产品的一致性与有效性。
CQA 评估对于生物制药领域实现高质量、合规性以及更好的患者治疗效果至关重要。
3. 如何进行关键质量属性 (CQA) 评估 ?
• CQA 评估是一项基于产品和工艺知识以及临床经验的循环阶段性活动。
• CQAs 在研发早期根据目标产品质量概况 (QTPP) 前瞻性地进行定义。CQAs 的识别与选择始于编制一份可能影响产品质量的相关产品属性综合清单。
• 产品变体和工艺相关杂质是基于特定产品进行评估的两类属性。
• 关键程度评估的常见做法是采用基于两个因素的评分系统：影响程度和不确定性。这些因素在不同尺度上独立评分，然后将数值相乘，为每个产品质量属性赋予一个风险评分。
• 对于非生物活性的工艺成分，可通过评估杂质安全系数 (ISF) 来评估其潜在安全风险，计算公式如下：ISF = LD50÷ 产品剂量中的含量。该公式将半数致死剂量 (LD50) 与产品剂量中杂质的浓度进行比较。
• 最终结果是一份沿关键性连续体排列的质量属性列表 / 报告。
参考文献:
1. Nadja Alt, et. al. Determination of critical quality attributes for monoclonal antibodies using quality by design principles. Biologicals, 2016, 44 (5): 291-305
2. A-Mab: a Case Study in Bioprocess Development, Version 2.1
Ø 案例研究：聚集体
• 聚集是蛋白质分子在水溶液中的常见行为，此处以 A - Mab 为例：
• 由于 A - Mab 聚集体已被纯化，且证明对效价无显著影响，因此生物活性 / 功效评分为 6 (无影响得 2 分，该分子体外数据得 3 分)。
• 根据文献数据，聚集体对药代动力学（PK）可能有中度影响，因此 PK/PD 评分为 60 (影响得 12 分，文献数据得 5 分)。
• 由于 A - Mab 临床批次中存在聚集体，且抗治疗性抗体 (ATA) 有限，免疫原性评分为 8 (影响小得 4 分，不确定性等级基于 A - Mab 特定临床试验得 2 分)。
• 在 A - Mab 临床试验期间出现了少量严重不良事件 (SAE)，但无一可直接归因于聚集体水平。此外，除免疫原性外，聚集体无已知安全风险。安全性评分为 8 (考虑到 SAE，影响小得 4 分，A - Mab 聚集体已用于临床试验得 2 分)。
• 最高评分为 60 (PK/PD)。因此，聚集体被赋予 60 的风险评分，被视为极高风险质量属性。
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